由中国健康促进与教育协会与罗氏安维汀组携手在南中国区域共同举办的“全国肠癌诊疗促进交流”活动——非比寻肠 e肠菁彩第七场会议于2020年05月23日顺利召开。会议形式简约新颖，肠癌领域专家学者们相约一起，共同探讨学科学术前沿。

本次会议由上海交通大学医学院附属瑞金医院张俊教授和江苏省肿瘤医院朱梁军教授担任大会主席，浙江大学医学院附属第一医院方维佳教授、福建省肿瘤医院林榕波教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院刘静教授、中山大学肿瘤防治中心王志强教授分别担任会议讨论嘉宾。

会议开始，大会主席朱梁军教授致辞并表示希望当天下午的会议能够给各位专家带来一场学术上的盛宴，希望各位专家将会议中的学术知识更加好地运用到临床的实践中。

2020CSCO转移性结直肠癌指南更新解读

方维佳教授首先对2020CSCO转移性结直肠癌指南的更新进行了解读。直肠至今尚无统一定义，需要根据临床问题选择适宜方案，对于上段直肠癌需关注腹膜反折。通过影像诊断，直肠癌根据肿瘤侵入直肠系膜部分与固有肌层的垂直距离分为T3a(<1mm)、t3b(1-5mm)、t3c(5-15mm)、t3d(>15mm)四个分期。低位直肠癌强调肿瘤与耻骨直肠肌的相互关系，低位直肠癌与中位直肠癌相比风险度提高。

淋巴结诊断需要参考“形态学特征”标准，包括边界不规则和信号不均匀。直肠癌MRI有助于观察壁外血管侵犯，进行治疗前环周切缘影像诊断。推荐使用盆腔高分辨率MRI判断原发肿瘤，直肠系膜内转移性淋巴结/癌结节、直肠壁外血管侵犯与直肠系膜筋膜、相邻器官及结构的关系，距离小于1mm，即为影像诊断CRM阳性。根据ESMO-2017指南的直肠癌风险度分层，直肠癌影像诊断，根据肿瘤位置、肿瘤浸润深度、淋巴结、EMVI、CRM可分为极低度风险至极高度风险五个风险等级。

CRC的规范化诊断关键在于术前诊断，其主要目的是判断患者的结直肠癌是否属于可根治性切除疾病。术前分期诊断需要尽可能精确地知道疾病的程度，通过影像学检查判断疾病的T、N、M分期。对于初始可切除无转移结肠癌，根据临床分期分层的不同，指南分别推荐进行结肠切除术±区域淋巴结清扫术、支架植入，II期根治性手术、内镜下止血，择期根治性手术等治疗方式。对于肠道支架置入的应用，一项综述性研究显示，远端结肠行肠道支架，可提高一期吻合率，减少永久性造口与伤口感染。

2020版CSCO指南根据中国的FOWARC研究和CinClare研究结果，对cT3/cT4N＋直肠癌的治疗原则修订相应的注释。FOWARC研究发现FOLFOX同步RT显著提高pCR和肿瘤退缩，CinClare研究显示XELIRI同步RT显著提高pCR和肿瘤退缩，中山大学肿瘤医院真实世界资料也发现CAPOX同步RT显著提高pCR和肿瘤退缩。因此2020版CSCO指南注释中提出，对于保肛有困难且有强烈保肛意愿的患者，可考虑给予更高强度的治疗方案，如在放疗的同时应用较高pCR率的化疗方案或在间隔期联合化疗，包括全程新辅助治疗的方式。

术后病理检查也是结肠癌的规范化治疗的关键。病理报告中的淋巴血管浸润(LVI) 、神经周围浸润(PNI)、淋巴结外肿瘤种植(ENTD)有助帮助判断患者的预后。目前关于高危因素T4与低危因素dMMR的重要性仍存在争议，但CSCO专家组达成共识认为T4重要于dMMR。根据患者病理分期和分层，目前指南推荐对普危和高危II期患者以及III其患者进行辅助化疗。术后身体恢复后应尽快开始辅助化疗，一般在术后3周左右开始，不应迟于术后2月。一般情况下，辅助化疗总疗程一共为6个月。辅助化疗方案包括单药氟尿嘧啶方案以及mFOLFOX6和CapeOx的联合化疗方案。辅助化疗的具体方案需要考虑年龄、身体状况、合并基础疾病等综合考虑。基于IDEA研究结果，2020版CSCO指南对辅助化疗的时长进行了调整。高危Ⅱ期(除外T4)患者可考虑3个月的CapeOX方案辅助化疗。III期的低危患者(T1-3N1)可考虑3个月的CapeOx方案辅助化疗。

三药方案在结直肠癌中的应用

林榕波教授随后介绍了三药方案在结直肠癌中的应用。结直肠癌的治疗追求高有效率，研究显示两药方案的基础上联合靶向药物能够为结直肠癌患者带来疗效获益。FOLFOX方案基础上联合奥沙利铂的FOLFOXIRI方案将结直肠癌的疾病缓解率提高了25%，PFS延长了2.5个月，OS延长了5.9个月。研究数据显示FOLFOXIRI方案一线治疗客观缓解率可达51%，疾病控制率可达85%。而在二线治疗中，FOLFOXIRI方案的客观缓解率可达25%，疾病控制率可达70%。

TRIBE研究对比了贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案和贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI方案在初治不可手术mCRC患者中的疗效，研究结果显示贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI方案延长了mCRC患者的PFS(12.1个月 vs 9.7个月)和OS(31.0个月 vs 25.8个月)，提高了疾病缓解率(65.1% vs 53.1%)。TRIBE2研究对比了贝伐珠单抗联合FOLFOX方案和贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI方案在不可手术mCRC患者中的疗效，研究结果同样显示三药方案延长了结直肠癌患者的PFS1、PFS2、OS，同时提高了疾病缓解率。

VOLFI研究发现FOLFOXIRI方案的基础上联合帕尼单抗能够提高客观缓解率，为患者带来获益。虽然VOLFI研究中治疗的有效率高于TRIBE研究中贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI方案的有效率，但是VOLFI研究中FOLFOXIRI联合帕尼单抗方案并没有为患者带来生存获益，而TRIBE研究汇总中FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案改善了患者的生存。

13%的不可手术结直肠癌肝转移患者接受转化治疗后能够接受手术，其中22%的患者能够获得5年的无病生存，总体而言只有不到3%的不可手术结直肠癌肝转移患者在转化治疗后能够获得5年的无病生存。因此，转化治疗方案应充分考虑在有效率和生存时间之间的取舍。

原研品质，信心之选

刘静教授对生物类似药的定义和复杂性、生物类似药的研发审批以及临床使用时需注意的问题进行了介绍。全球畅销品牌药前10位产品有7个产品是生物制剂，近年来，生物制剂的专利逐渐到期，生物类似药蜂拥而至。经过调研发现，目前国内临床医生对生物类似药的认识仍显不足，中国临床医生对生物类似药研发过程认识有限，相比于欧洲医生，中国医生对生物类似药认识程度更低。

对于生物类似药的定义，全球监管部门趋于一致，生物类似药是一种与原研药具有相似性的制剂。生物类似药内外在复杂性使其无法完全复制原研药。生物制剂分子量较大，比化学药物大100倍以上，生物制剂也存在多级复杂结构，同时生物制剂异质性大，潜在变异体可能有1亿个。生物制剂理化性质与内部结构高度相关，细微差异可能导致疗效安全性的变化。生物制剂生产工艺复杂，任何微小的改变均可能影响生物制剂的疗效和安全性。因此，生物类似药与原研药相似但不相同。

生物类似药与原研生物药上市审批的原则和重点有较大区别，生物类似药上市前临床试验设计有别于传统新药临床试验，仅在敏感人群中验证与原研的相似性。敏感人群模型是评估等效性的必要条件，研究者确保敏感人群模型与疗效和安全性相关，且在申请的适应症内可以较敏感的显示出等效性。敏感的研究终点更容易区分药物间的差异，但同时也有组间差异大，临床相关性高的特征。由于总缓解率并非总是与生存期相关，因此对临床医生来说可能是一个存在争议的终点。而荟萃分析显示，mCRC患者并不是贝伐珠单抗生物类似药等效试验的最优敏感人群。

此外，临床数据外推在生物类似药上市适应症审批时普遍存在。当基于整体数据，与参照药的相似性被证实后，生物类似药会获批参照药的适应症，而不是基于直接的研究证据。各国对生物类似药理解的不一致性，导致适应症外推的审批并不一致。

生物类似药在临床使用中也存在一定问题。大分子生物制剂易引起免疫应答，大分子免疫原性会影响药物安全性和疗效。欧洲已经报道了部分生物类似药转换后导致治疗失败的案例，因此欧美对生物类似药的药物警戒要求相对严格。随着越来越多的生物类似药通过审批将出现药品互换等更复杂的情况，目前全球多数监管机构对于生物类似药可互换性仍持谨慎态度。此外，国际上众多协会和机构强调，生物类似药的自动替换应当被避免，医生和患者应对所用产品具有充分的知情权和选择权。

原研利妥昔单抗、原研曲妥珠单抗和原研贝伐珠单抗在中国拥有多年临床使用经验，目前大量临床研究数据证实原研利妥昔单抗、原研曲妥珠单抗和原研贝伐珠单抗的疗效及安全性。这些药物已经进入国家医保目录，大幅降低了患者的经济负担。

结直肠癌肝转移的内科治疗策略

王志强教授最后介绍了结直肠癌肝转移的内科治疗策略。全球CRC发病率排名第三，超过20%发生在中国，并仍呈上升趋势。50%-70%的CRC患者最终会发生肝转移，其中15%-25%的CRC患者初诊时即有肝转移。初诊肝转移患者仅有20%能手术切除，20%-35%的患者肝脏为唯一转移部位。肝转移切除能够改善生存，是治愈的基石。LiverMetSurvey国际登记中心资料数据显示手术切除患者的5年总生存率显著优于非手术切除患者(42% vs 9%)，初始可手术切除患者的5年总生存率也显著优于初始不可手术切除患者(46% vs 32%)。手术切除是CRLM患者获得治愈的核心，但术后大部分患者均会出现复发，肝切除后2年70%-80%的患者会出现复发。复发严重影响患者生存，尤其是早期复发患者，并且绝大多数患者的肝转移灶无法获得根治性切除。虽然各种技术因素决定了手术切除后的近期效果，但肿瘤生物学行为决定了肠癌肝转移患者切除后的远期疗效。

转化治疗将不可切除病灶转化成为可切除，以影像学最大缓解为目的。转化治疗的目标是增加手术切除几率，降低术后复发和转移。结直肠癌肝转移灶的切除可延长生存，且转化治疗的有效率与切除率呈正相关。转化治疗方案选择应考虑有效性和安全性，追求尽可能大大的缓解深度、尽可能短的达到目的时间和尽可能小的副作用。客观缓解率与结直肠癌肝转移灶切除率高度相关，客观缓解率越高，获得手术切除率也越高，患者获得治愈的可能性也越大。

除了客观缓解率外，TRG(肿瘤退缩分级)也是评价转化治疗方案优劣的指标之一。研究显示80%的结直肠癌患者在接受奥沙利铂联合5-FU治疗后出现肿瘤退缩，并且肿瘤退缩带来明显的生存获益。研究发现贝伐珠单抗联合两药方案能够使超过60%的患者出现肿瘤退缩，带来生存上的获益。研究同样发现三药方案联合贝伐珠单抗同样能够使超过60%的患者出现肿瘤退缩，优于单纯三药方案。研究发现相比于西妥昔单抗，贝伐珠单抗在TRG标准上疗效更好，患者病理学缓解率更高。而贝伐珠单抗联合化疗同样在TRG标准上疗效优于西妥昔单抗联合化疗，患者病理学缓解率也更高。因此2020版CSCO指南中，潜在可切除组治疗的表格中所有的单纯两药化疗均从I级推荐改为II级推荐。

对于转化治疗成功的患者，术后治疗推荐原方案继续治疗。然而转化治疗成功率仅30-40%，超过一半患者将转归一线姑息治疗。对于未达到可切除标准且肿瘤退缩的患者，可换方案治疗争取二次转化机会或持续原方案治疗，进入姑息一线治疗状态。对于未达到可切除标准且疾病稳定的患者，可换方案治疗争取二次转化机会或进入维持治疗状态。对于未达到可切除标准且进展的患者，需要进入姑息二线治疗状态。

王志强教授最后总结道：CRLM生物学行为是决定治疗预后的关键，CRLM患者手术切除可明显延长生存，甚至治愈。对于初始不可手术切除的CRLM，三药化疗联合贝伐珠单抗是高效的治疗方案，提高客观缓解率，争取手术切除。转化治疗无论成功与否，后续治疗策略有待探索。

最后，大会主席张俊教授进行会议总结。张俊教授表示两个半小时的交流回顾了前沿和热点，分析了经典和实践，让人受益匪浅。感谢罗氏提供这样的一个直播平台，希望以后与各位专家有线下交流的机会。本场“非比寻肠 e肠菁彩”会议到此圆满结束！下期再见，敬请期待！